Apoptosis

Es una vía de muerte celular inducida por un programa intracelular regulado, donde las células destinadas a morir activan enzimas que degradan su propio ADN, proteínas nucleares y citoplasmáticas. Puede ser fisiológica (durante la embriogénesis, en recambio celular, en involución hormonal en el adulto, muerte de neutrófilos en la inflamación aguda, otros...), de modo que regula la densidad población de células normalmente, ó patológica (muerte por ciertos virus, provocada por linfocitos T-CD8+, ó por agentes necróticos que a bajas dosis conllevan a la apoptosis). Es un proceso activo desde el punto de vista energético (requiere gasto de ATP). Es un proceso rápido y que puede producirse en células aisladas ó en grupos de estas.

La apoptosis puede iniciarse por dos vías, una extrínseca y otra intrínseca. La extrínseca se produce por una señal externa que es mediada por receptores. La intrínseca se produce por señal de stress interna (como daño del ADN, stress oxidativo, sobrecarga de Ca²⁺) y por permeabilización de la membrana mitocondrial externa.

La desregulación de la apoptosis se relaciona con enfermedades en la que la apoptosis está aumentada (SIDA, enfermedades neurodegenerativas, etc) ó disminuida (cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones virales), lo que marca la importancia de la rigurosa regulación del proceso.

La célula apoptótica sufre una serie de cambios:

• Constricción ó retracción celular: Debido a la activación de las caspasas (una familia de proteasas) que degradan parte del citoesqueleto, provocando, así, una disminución del tamaño.
• Condensación de la cromatina: Por acción de una endonucleasa con acción internucleosomal. La cromatina se pega a la membrana nuclear y, luego, el núcleo se fragmenta en 2 o 3 partes.
• Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos: Por acción de otras caspasas ejecutoras, se forman vesículas o ampollas en la membrana plasmática, luego la célula se fragmenta y cada fragmento conforma un cuerpo apoptósico. Las caspasas los envuelven, evitando que se liberen enzimas al exterior.
• Fagocitosis de los cuerpos apoptósicos: Por macrófagos o células vecinas sanas. Los cuerpos apoptósicos exponen en su superficie, por trasnlocación, componentes de las membrana plasmática que normalmente están del lado interno (fosfatidilserina y trombospondina), que pueden ser reconocidos por las células fagocíticas.

Necrosis

La necrosis son los cambios morfológicos que se producen en las células muertas de tejido vivo. Esta forma de muerte celular es siempre patológica, nunca fisiológica. Es una forma pasiva de muerte celular (no requiere ATP para llevarse a cabo). Produce inflamación, edema celular, es lenta y toma a grupos celulares. Algunos de los cambios morfológicos que la caracterizan son:

• Inflamación (por liberación del contenido enzimático celular al intersticio).
• El núcleo primero se contrae (picnosis), luego se desintegra en fragmentos (cariorrexis) ó se disuelve la cromatina (cariólisis).
• En la necrosis de coagulación aumenta la eosinofilia y desaparecería la basofilia.
• Hay autolisis en la necrosis licuefactiva.

En cuanto a sus patrones morfológicos se distinguen 6 tipos

1. De Coagulación: Es la mas frecuente. Se da en todos los infartos, menos el cerebral, y tambien en las quemaduras físicas. La célula mantiene su contorno y pierde su núcleo. Se realiza glucólisis anaeróbica debido a la isquemia, lo que aumenta la cantidad de ácido láctico intracelular. Así desciende el pH celular fuertemente, desnaturalizando proteinas, e impide de esta forma la autólisis. Todo esto aumenta la eosinofilia celular y la consistencia del tejido. 

Infarto de miocardio


2. Licuefactiva: Presente en infecciones bacterianas piógenas y en el infarto cerebral. Se produce por heterólisis (enzimas bacterianas) ó autólisis (infarto cerebral). No se ven contornos celulares y el tejido es un quiste de masa viscosa líquida (la consistencia disminuye).

Pulmón - Abceso



Necrosis licuefactiva del cerebro. Pueden observarse algunos macrófagos (corresponden a la microglía) que están "limpiando" los restos celulares



Infarto cerebral - Macrocospía
3. Necrosis Grasa: Son áreas focales de destrucción de grasa. Puede darse en la pancreatitis aguda por activación in situ de enzimas pancreaticas (lipasas y fosfolipasas). Degradan la grasa del pancreas y del peritoneo, formándose una nebulosa amarilla sin contornos celulares. 

Páncreas



Páncreas


4. Caseosa: Se da en el centro de granulomas inmunes (como en la TBC), rara vez a causa de hongos. Se ven restos blancos y blandos que parecen queso.

Granuloma pulmonar



Célula gigante multinucleada tipo Langhans



Granuloma tuberculoide, necrosis caseosa central, presencia de células gigantes tipo Langhans y corona de linfocitos

Necrosis caseosa - Macrocospía
5. Gangrenosa: Es mas bien un concepto clínico y no un tipo específico de necrosis. Se produce en tejidos que han perdido irrigación y luego sufren infección bacteriana, por lo que se tiene necrosis de coagulación y licuefactiva. Hay 3 tipos: Seca, con predominio de la necrosis de coagulación; Húmeda, con mayor preponderancia de la necrosis licuefactiva; y Gaseosa, producido por Clostridium Perfringens (bacteria anaeróbica), que fermenta y produce gas. Ingresa por heridas sucias, y por medio de toxinas genera necrosis.

Necrosis gangrenosa seca



Necrosis gangrenosa húmeda del pie



Necrosis gangrenosa húmeda de Fournier
6. Fibrinoide: Se da por depósito de complejos inmunes, junto con fibrina. Se ve en la vasculitis.

 Necrosis Fibrinoide de la pared. Hay infiltrado inflamatorio con cariorrexis y material eosinofílico (fibronoide) en casi toda la circunferencia de esta arteria de mediano calibre



Arteria pequeña de pared de pelvis renal con angeitis con necrosis fibrinoide en una poliangeitis microscópica

Lesión Celular

La lesión celular se produce cuando la célula es sometida a influencias adversas que superen su capacidad de adaptación.

Causas de lesión

• Privación de O₂: Es la mas frecuente. Puede darse por hipoxia (insuficiencia cardiorespiratoria, anemia, intoxicación con CO) o isquemia. En la hipoxia, la célula realiza glucólisis anaeróbia, ya que cae solo el aporte de O₂ mientras que el de glucosa se mantiene. En cambio, en la isquemia caen los 2 aportes, lo que provoca que el daño de la célula se produzca con mayor rapidez.
• Agentes Químicos: Por ejemplo, radicales libres.
• Agentes Físicos: Como las radiaciones, las quemaduras, el frío, la electricidad, etc.
• Fármacos
• Agentes Biológicos: Como virus, bacterias, hongos y parásitos.
• Mecanismos Inmunes: Tanto por inmunosupresión como por hipersensibilidad.
• Defectos Genéticos: Como en el caso de la mutación del gen de la hemoglobina en la anemia falsiforme (HbS) u otras.
• Alteraciones Nutricionales: La obesidad y la desnutrición factores que inducen una tendencia a sufrir ciertos tipos de lesiones (por ejemplo, diabetes tipo II, ateroesclerosis, HTA, deficiencias de vitaminas, etc).

Al producirse una lesión aguda pueden ocurrir 2 tipos de cambios, reversibles ó irreversibles, debido a la presencia de un punto de no retorno (de irreversibilidad de daño).

Los reversibles son:

• Edema intracelular ó degeneración hidrópica
• Pérdida de las microvellosidades, debido al ingreso de H₂O al interior celular
• Tumefacción de las demás organelas
• Desprendimiento de ribosomas
• Agrupamiento de la cromatina
• Restos de membrana plasmática ó de organelas se enrollan y forman las figuras de mielina.

Los irreversibles son:

• Lesión extensa de la membrana plasmática
• Ingreso masivo de Ca²⁺ que intoxica a las mitocondrias

Estos últimos dos cambios marcan el punto de no retorno, y a partir de allí se producen otros cambios irreversibles. Esto es lo que puede verse en la isquemia, que como reacción a ella se libera Ca²⁺ mitocondrial que, como segundo mensajero, activa enzimas endógenas, siendo algunas, Fosfolipasas (que degradan lípidos de la membrana plasmática), Proteasas ( que degradan el citoesqueleto y la célula pierde su forma, dando las figuras fantasmales) y ADNasas (que destruyen el ADN). Todo esto da como resultado la pérdida de proteínas, ácidos nucleicos y autolisis.